Un estudio de la ULL analiza la similitud de un medicamento contra el cáncer de colon con sus productos biosimilares

Los biosimilares son los medicamentos producidos de acuerdo a las exigencias de las agencias regulatorias del sector sobre calidad, eficacia y seguridad, creados una vez ha expirado la patente del medicamento innovador que original. En la última década, se ha producido un incremento continuo y creciente del número de estos biosimilares para diferentes indicaciones terapéuticas. Un reciente estudio coordinado por la Universidad de La Laguna analizó tres biosimilares del tratamiento contra el cáncer de colon bevacizumab, hallando que satisfacen los criterios establecidos para el contenido de dicha sustancia, pero no el del dímero (proteína compuesta) del medicamento originalmente patentado.

El estudio ha sido recientemente publicado en la revista Pharmaceutics con Alexis Oliva, del Departamento de Ingeniería Química y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de La Laguna, como autor principal. En él han participado un grupo multidisciplinar de investigadores, como Álvaro Santana y Carolina Echezarreta, respectivamente del Departamento de Química Analítica y del Servicio General de Apoyo a la Investigación de la institución tinerfeña. También se ha contado con la colaboración internacional de S.C. Chow, de la Universidad de Duke en Carolina del Norte (EE.UU.), ex asesor de la FDA sobre intercambiabilidad de biosimilares; y Joao Concàlves, de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Lisboa, experto europeo en el análisis clínico de biosimilares.

En este trabajo se analizaron, más concretamente, varios lotes del producto de referencia de bevacizumab (Avastín®), un anticuerpo monoclonal utilizado en el tratamiento del cáncer de colon, y tres biosimilares comercializados desde 2021 en España: Alymsys®, Oyavas® y Vegzelma®.

La proliferación de biosimilares se debe, en gran medida, a que sus precios más bajos reducen el coste para los pacientes y los sistemas sanitarios, aumentando así el acceso a terapias eficaces. Su fabricación es un proceso complejo, sensible a variaciones en el proceso de producción en diferentes fases, dando lugar a productos heterogéneos. Sin embargo, es un proceso controlado y reproducible que da como resultado un producto que cumple las especificaciones de calidad.

Por ello, la evaluación de la similitud analítica es uno de los pasos críticos para el éxito del desarrollo de biosimilares, y los fabricantes necesitan conocer los criterios para garantizar la eficacia, seguridad y calidad del producto propuesto. Diferentes agencias regulatorias, como EMA europea, la FDA estadounidense, la propia Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para Registro de Productos farmacéuticos para uso Humano (ICH), han esbozado y regulado criterios de aceptación de similitud para la aprobación de biosimilares.

Análisis del bevacizumab
Para el estudio, se utilizaron como atributos de calidad el contenido de dímeros, que es indicativo del proceso de agregación (aspecto que se debe vigilar a lo largo del ciclo de vida de cualquier producto biológico y que es relevante en el caso del bevacizumab) y la concentración de fármaco, dado que los biosimilares deben proporcionar la misma dosis que el producto de referencia.

En una primera fase se analizaron diez lotes de Avastin® durante un periodo de 10 años, con el fin de comprobar la consistencia del proceso de fabricación y determinar si dicho proceso mantiene los estándares de calidad exigidos. Para ello, se calcularon los intervalos de tolerancia β-esperados utilizando los componentes de la varianza, con el fin de tener en cuenta tanto la variabilidad entre lotes como la variabilidad dentro de un mismo lote. Además, se realizó un análisis de la capacidad del proceso mediante un índice de capacidad denominado Cpk.

Los resultados obtenidos confirman que el proceso de fabricación del producto de referencia se encuentra bajo control estadístico de calidad durante el periodo analizado y que el contenido de bevacizumab cumple los límites de especificación del producto. Por el contrario, los tres biosimilares analizados satisfacen los criterios establecidos para el contenido de bevacizumab, pero no en el de dímero.

Estas diferencias pueden ser atribuidas al diseño de producción implantado para cada uno de los biosimilares. Es importante señalar que dos de estos biosimilares son producidos por el mismo fabricante, pero comercializados en España por dos empresas diferentes, de forma que las diferencias observadas pueden tener su origen en las condiciones de distribución o almacenamiento.

En una segunda etapa, se evaluó la similitud analítica mediante dos métodos basados en el intervalo de calidad (QR): el método QR, propuesto por la FDA, y el método del intervalo de calidad de máxima verosimilitud, denominado QRML, propuesto por los profesores Oliva y Llabrés en 2021. Los intervalos de calidad calculados fueron muy similares, aunque los estimados por el método QRML fueron más precisos. Este estudio demostró que los tres productos biosimilares son altamente similares al original en términos de concentración de fármaco, independientemente del método utilizado, mientras que, para el contenido de dímeros, sólo se demostró para el primer biosimilar.

El próximo objetivo del equipo de investigación es evaluar la consistencia del proceso de fabricación de los diferentes biosimilares aplicando la misma metodología y confirmar los resultados sobre la similitud analítica, utilizando otros atributos de calidad, especialmente aquellos relacionados con la evaluación estructural y funcional de proteínas.